揭开国产首个新冠口服药的神秘面纱：发明人首谈阿兹夫定的“同”与“不同”

日前，美国食品药品监督管理局以紧急条件批准了用于治疗新冠肺炎氏症治疗适应症的真实生物azvudine片剂的注册申请，该药物用于治疗患有新型冠状病毒的普通成年患者由此，阿夫定成为国内首个获准上市的国产新冠肺炎小分子口服药物

可是，尽管名声在外，但由于对外披露的信息有限，公众对这种明星药物仍知之甚少。

Azvudine原本是一种抗艾滋病药物为什么它可以用来治疗新冠肺炎它对新冠肺炎有什么影响阿夫定和新冠肺炎其他批准的药物有什么区别

日前，借中华医学会第十七次全国感染性疾病学术会议暨第三届国际感染性疾病高峰论坛之机，郑州大学党委副书记，副校长阿夫定发明人常俊标教授接受了包括科技创新板日报在内的媒体专访，分享了阿夫定的药物设计和研发过程，从而揭开了这一明星药物的神秘面纱。

与此同时，首都医科大学附属北京地坛医院的张富杰教授也对新冠肺炎阿夫定三期临床试验的PI进行了解读，这也是阿夫定三期临床试验首次向公众披露。

发明者首先讲了阿兹夫定的异同。

由于可以在家服用，且受病毒变异影响较小，小分子口服药物一直被视为抗击新冠肺炎疫情的重要组成部分。

在阿夫定之前，来自新冠肺炎的三种小分子药物已经在国际上获准上市，分别是吉利德的Remdesivir，默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid。

其中，雷地昔韦和莫那匹韦属于核苷类似物，而帕昔洛韦是3CL蛋白酶抑制剂核苷类似物和蛋白酶抑制剂被认为是开发人类冠状病毒治疗药物的两个潜在方向

在国内，除了阿夫定已经获批，还有另外两个研究进展最高的小分子药物，分别是君实生物和望山王水联合研发的VV116，以及先锋制药阿夫定和VV116是核苷类似物

据常俊标教授介绍，目前使用的抗病毒药物中，近60%是核苷类药物这主要是因为核苷是RNA和DNA合成最基本的底物换句话说，无论是DNA病毒还是RNA病毒，其复制过程中使用的底物都是核苷或核苷酸解铃还须系铃人，所以核苷类药物成为了一类非常重要的抗病毒药物

但值得一提的是，目前临床上使用的核苷类药物大多属于2’，3’—双脱氧核苷类化合物，这类核苷类化合物普遍存在的问题是耐药性和不稳定性。

因此，如何克服核苷本身的耐药性和不稳定性，成为常俊标教授在设计新的核苷类化合物时希望解决的首要问题沿着这个思路，他和他的研究团队合成了两三千个类似的化合物，阿夫定就是其中之一

根据消息显示，常俊标教授不仅是小分子化合物方面的专家，还长期从事有机合成和药物化学方面的研究，在博士和博士后期间重点研究了抗病毒药物。

阿夫定的化学结构具有独创性，其设计的核心是解决核苷类耐药问题常俊标教授告诉记者

核苷类药物不是新药，但从分子机制上来说，阿夫定不同于其他核苷类药物，是一种新药阿丁主要研究者之一的中国工程院蒋建东院士也说

这也可能在一定程度上解释了为什么阿夫定在研究中表现出种种异常，比如它治疗艾滋病病毒和新冠肺炎的剂量虽然小，但效果和安全性都还不错。

阿夫定治疗新冠肺炎的剂量只有5毫克，比国外的几种药小几十倍甚至上百倍安全性也不错，基本没有副作用当用阿夫定治疗艾滋病时，患者在使用一年后没有发现任何不良反应现在治疗新冠肺炎只需要一周，不超过两周，这就更让人放心了蒋建东院士告诉记者

此外，阿夫定的双靶点机制也是区别于其他核苷类抗病毒药物的一大特点，即当大多数其他核苷类药物只针对单一病毒时，阿夫定还可以针对宿主免疫系统这种双靶点机制也被描述为标本兼治的机制

像艾滋病病毒一样，新冠肺炎最终攻击宿主免疫系统，所以只有当治疗药物也能针对宿主免疫系统时，我们才能真正阻止病毒复制，这就是‘根本原因’常俊标教授解释道

按照它的说法，病毒是一种严格的细胞内寄生微生物目前很多抗病毒疗法无效的原因是药物只能杀死外周血中的病毒，但由于不能进入细胞或进入细胞的药物有限，对细胞中的病毒无能为力

以丙肝的明星药物——索非布韦为例该药物能够进入肝细胞，抑制肝细胞中的六种基因型病毒，从而达到治愈丙型肝炎的目的..在索非布韦之前，常用干扰素加利巴韦林治疗丙肝，但这种疗法只能清除外周血中的丙肝病毒，而且只对两种基因型的病毒有效常俊标教授说

阿夫定在临床试验中的表现与索非布韦相似与另一种抗艾滋病病毒药物拉米夫定在外周血中停留时间较长不同，阿夫定进入人体后在外周血中停留时间较短，但在PBMC的免疫细胞中形成聚集，停留时间较长

从疗效上来说，阿夫定也算是不负众望据科技创新板日报记者了解，目前上市的抗艾滋病药物中，用于治疗艾滋病的阿夫定用量最小，患者服用后的病毒载量比一般抗病毒药物更显著，达到1.5—2.45 log值，这意味着病毒被迅速控制在检测线以下

很多人问我，这是否表明阿夫定有治愈艾滋病的潜力理论上可以理解，但还需要大量的研究来验证常俊标教授说

阿夫定的研发始于2003年虽然第一个适应症获得批准用了18年，但这种药物的研究并没有结束

截至目前，阿夫定已被批准用于两个适应症，即:与其他逆转录酶抑制剂联合使用，用于治疗高病毒载量的成人HIV—1感染患者，可用于治疗患有普通新型冠状病毒的成年患者由于这两个指标是有条件批准的，根据美国食品药品监督管理局的要求，相关研究工作将在上市后继续进行

研究者首先讲述了阿夫定的三期临床应用。

阿泽丁获得新冠肺炎制造的第一个小分子口服药物后，一方面迅速走出圈子，但另一方面也面临一些争议，包括临床试验数据不够透明，药物可能还存在遗传毒性和生殖毒性问题。

不过，科技创新板日报记者获悉，就临床试验数据披露而言，食品药品监督管理局有条件批准阿夫定上市的要求之一是，真实生物应充分披露临床试验结果同时，知情人士向记者透露，阿夫定治疗轻度新冠肺炎的临床试验结果有望在权威学术期刊上发表，业界可以耐心等待

值得一提的是，在这次会议上，首都医科大学附属北京地坛医院的张富杰教授也率先通过一份报告公布了阿夫定对新冠肺炎进行三期临床治疗的部分信息。

据报道，阿夫定抗新冠肺炎的三期临床研究包括在中国，巴西和俄国的三个独立临床试验其中国内三期于2020年4月获批，俄罗斯和巴西分别于2021年1月和3月获批目前，除巴西外，中国和俄罗斯的临床实践已经结束

这三项研究都是随机，双盲，安慰剂对照的多中心临床试验，但在适应症的设置，疗效指标等方面有所不同比如中国的III期适应症是治疗轻度和普通新冠肺炎感染，而南美的III期是中重度感染，再比如，中国III期的主要治疗指标是病毒载量相对于基线的变化，而俄罗斯III期是第7天临床状态变化的比例和时间，南美III期是第15天临床状态的改善

从目前获得的研究结果来看，在新冠肺炎感染早期，阿夫定可以显著抑制病毒复制，降低病毒载量，缩短患者转阴时间与对照组相比，能显著改善中度新冠肺炎感染患者的临床症状，促进疾病恢复，缩短患者住院时间，具有良好的安全性和耐受性

其中国内第三期由张富杰教授牵头，全国11个中心参与，包括首都医科大学附属北京地坛医院，广州市第八人民医院，郑州大学第一附属医院等

谈及参加阿夫定在国内的三期临床试验的经历，郑州大学第一附属医院感染科副主任医师任志刚在接受记者采访时表示，他感受最深的是阿夫定在缩短转阴时间，减少住院时间，缓解新冠肺炎感染患者临床症状方面的表现。

此外，我们在临床上也观察到，患者使用阿昔洛韦治疗后的恢复率相对较低据它说

但由于新冠肺炎是一种自限性疾病，疾病发展到一定程度后，可以通过身体调节来控制和治愈此外，新冠肺炎奥米克隆突变株的毒性被削弱，因此有人认为新冠肺炎轻症不需要特殊治疗

不过，对此，蒋建东院士指出，新冠肺炎的用药和治疗还是有明显区别的:阿夫定治疗不仅可以缩短核酸转阴的时间，还可以显著降低患者的病毒载量，从而降低传染性。

任志刚主任还告诉记者，对于一些特定的新冠肺炎患者，如艾滋病和结核病患者，由于他们免疫力低下，他们感染新冠肺炎后的核酸转阴时间会大大延长这个时候，药物治疗是必要的

在我主持的临床试验中，三个新冠肺炎病患者感染了结核病，导致核酸转阴120天，整个病程很长他说

如何使用阿夫定。

对于Azvudine来说，率先获批意味着能够提前拿到卡市场。

也是为了尽快推动阿夫定的商业化获批后，real creatures迅速与复星医药联手，后者的控股子公司复星医药负责azvudine在中国及部分海外市场的销售合作适应症包括新冠肺炎和艾滋病

可是，即使有合作伙伴的帮助，市场对阿夫定商业前景的预期仍然存在一些分歧，保守的人也不在少数。

第一，统计显示，到目前为止，新冠肺炎的口服药物在全球有20多种，其中中国有10多种因此，可以想象，即使是像新冠肺炎这样的热门赛道和巨大市场，在未来也不可避免地会陷入激烈的竞争

其次，就阿夫定本身而言，有观点认为该药适应症狭窄，安全性有争议，不会被广泛使用。

那么，阿夫定上市后应该如何使用呢。

对此，有现实生活相关人士首先向《科技创新板报》记者强调，不应该神化和滥用阿夫定同时指出，由于阿夫定在新冠肺炎感染早期具有显著的抑制病毒复制作用，因此该药的最佳使用时间为感染早期

我们参加这次会议也是为了向临床医生强调这一点治疗时机很重要，抗病毒治疗越早越好对方说

就阿夫定治疗新冠肺炎的适用人群而言，根据消息显示，由于三期临床试验涉及18—75岁人群，目前阿夫定不适用于青少年和18岁以下儿童。

同时，据北京大学第一医院感染科主任王桂强教授介绍，目前阿夫定适用于18岁以上的成年人，但在未来的临床实践中，也可用于更积极地干预高危人群，包括60岁以上的老年人，高血压等基础疾病患者，免疫缺陷者等同时，在实际临床中，需要积累更多的数据

此外，科技创新板期刊记者注意到，此前市场上对阿夫定的安全性有过多次讨论特别是有人认为，阿夫定在动物实验中表现出一定的遗传毒性和生殖毒性，因此可能不会用于孕妇

具体而言，阿夫定的三项遗传毒性试验——Ames试验，小鼠CHL染色体畸变试验和微核试验均为阳性同时，动物实验也发现了生殖毒性，包括在两种常用的生殖毒性实验动物:大鼠和家兔中的许多阳性结果

不过，王贵强教授告诉《科技创新板杂志》，目前阿夫定还不能用于孕妇，主要是因为其临床试验还没有纳入孕妇，而不是其他人。

同时，上述真生物相关人士也向记者解释，在安全性方面，在阿夫定的Ames试验中，安全剂量下的试验浓度是人体临床剂量下血药浓度的近10万倍在CHL染色体畸变试验中，生殖毒性试验安全剂量的药物暴露量是临床治疗剂量的60倍以上因此，在临床剂量下，阿夫定的遗传毒性和生殖毒性具有良好的治疗安全窗

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